(一)发病原因
本病是由于胎儿接受了母体的(通过胎盘)同族免疫抗体而发病，其发病条件是母体曾接受异种抗原刺激，产生相应的免疫抗体，母体所产生的抗体通过胎盘进入胎儿，胎儿对此抗体具有免疫敏感性而得病。
人类有15个以上的在遗传上各自独立的血型系统，从理论上来说，只要母婴血型不合，母亲缺乏胎儿所具有的红细胞抗原，就可能由于上述机制而使新生儿得病，但由于各血型的抗原性强度不同，抗原性强者往往“优先”得到免疫刺激而产生抗体，而对其他的血型抗原就不产生免疫抗体。
按照Fisher的CDE命名法，Rh有6种抗原，即C、c、D、d、E、e，其中d抗原目前尚无血清，故能测出的只有5种，按抗原性的强弱排列，5种抗原性为D>E>C>c>e>d。所谓Rh阳性，是指有D抗原的红细胞，包括DD或Dd，由于缺乏d抗体，所以凡报道为有D抗原者均为阳性;Rh阴性是指缺乏D抗原的红细胞，即表现为dd。
一般正常人血清中没有Rh抗体，除极个别人有Rh天然抗体外，其余的Rh抗体都是通过免疫产生的，如不同Rh血型输血或不同Rh血型的妊娠引起。
Rh抗体的产生与个体的敏感性有很大关系，大部分接受不同Rh血型的血液输注后，并不产生Rh抗体。许多Rh阴性的妇女，生了几个Rh阳性的孩子也不产生抗D抗体。只是那些比较敏感的人或胎盘组织不致密，受了抗原的刺激后才产生相应的抗体。这种敏感的个体在人群中是少数。Rh阴性的妇女，怀孕Rh阳性的胎儿，大约只有1/20的胎儿会发生Rh溶血病(Rh hemolytic disease)。
由于Rh抗体只能由于人类血细胞引起，第一胎因Rh抗体浓度低发病较少，其母亲有过输血，且Rh血型又不合，或阴性的母亲出生时被阳性的外祖母D抗原致敏，第一胎也可发病。
(二)发病机制
Rh溶血病是由于Rh阴性的妇女，怀孕了Rh阳性的胎儿(此时胎儿Rh血型与父亲Rh阳性同型)，接受胎儿Rh阳性红细胞的刺激，产生了抗D IgG，此抗体通过胎盘进入胎儿体内，发生同族免疫反应，即抗D抗体与Rh阳性(具有D抗原)红细胞发生反应，从而发生溶血。由于产妇致敏抗体的产生，必须由Rh阳性红细胞刺激，而不像是ABO溶血病患婴的母亲，其抗体的发生，可以由红细胞以外的非特异性抗原刺激产生，又由于胎儿红细胞进入母体的时期主要在妊娠后期，特别是在分娩过程中，而第一次妊娠产生的抗体速度慢，数量少，整个过程需要8～9周甚至6个月，因此第一孕胎儿往往不受侵害。如果孕妇在怀孕前有过Rh阳性红细胞输血史、流产史，或其母亲(外祖母学说)为Rh阳性，则有可能在第一胎发病。
分娩过Rh溶血病患儿的妇女，其以后的胎儿是否发病，则取决于其丈夫是Rh阳性纯合子还是杂合子，如果其丈夫是Rh阳性纯合子(DD)，则其子女均为Rh杂合子(Dd)，以后所有胎儿均发病，而且病情会越来越重;如果其丈夫是Rh阳性杂合子(Dd)，则其子女有一半可能为Rh阳性杂合子，另一半则为Rh阴性，则只有Rh阳性杂合子的发病，症状也是越来越重。